Placówka, jako Muzeum Starożytności Krajowych powstała w 1850 roku z inicjatywy członków Towarzystwa Naukowego Krakowskiego. Kolekcja obejmowała początkowo zabytki istotne dla historii narodu, co miało szczególne znaczenie w warunkach zaborów.
Początki były rzeczywiście skromne, ale pełne entuzjazmu. Odzew był duży, odezwę intelektualistów o przekazywanie artefaktów przedrukowała prasa. Już rok później do Muzeum przybył Światowid ze Zbrucza, a w 1858 roku odbyła się pierwsza wystawa - relacjonuje dr hab. Jacek Górski, dyrektor Muzeum Archeologicznego w Krakowie.
Muzeum zmieniało siedzibę kilkukrotnie. Pierwszą lokalizacją była Biblioteka Jagiellońska, zlokalizowana wówczas przy ul. św. Anny 8. Póżniej placówka przenosiła się jeszcze dwukrotnie, by ostatecznie osiąść w poklasztornym i powięziennym kompleksie przy ul. Senackiej.
W zbiorach Muzeum Archeologicznego można znaleźć unikatowe kolekcje z terenów dawnej Rzeczypospolitej, nieustającą popularnością cieszy się również kolekcja egipska z oryginalnymi mumiami, a także spory zbiór zabytków kultury peruwiańskiej. Ostatnia wystawa „Pompeje. Życie i śmierć w cieniu Wezuwiusza”, na której podziwiać można oryginalne artefakty pochodzące z Pompejów stała komercyjnym hitem.
